青島XXXX疫苗與制藥有限責任公司

GMP實施與認證指南

目 錄

上篇GMP對硬件系統(tǒng)的要求

第一章 總則……………………………………………………………………………3

第一節(jié)      廠址及總圖…………………………………………………………………………………3

第二節(jié)      藥品生產區(qū)域的環(huán)境參數…………………………………………………………………3

第三節(jié) 工藝布局及廠房……………………………………………………………………………5

第四節(jié)   設備選取型及安裝……………………………………………………………………………6

第五節(jié)   空氣凈化系統(tǒng)…………………………………………………………………………………8

第六節(jié)   工藝用水系統(tǒng)…………………………………………………………………………………10

第七節(jié)   生產輔助設施………………………………………………………………………………12

第二章 分則（含工藝流程及區(qū)域劃分）……………………………………………15

第一節(jié)      生物制劑認證要點…………………………………………………………………………15

第二節(jié)      粉針劑認證要求……………………………………………………………………………17

第三節(jié)      大輸液認證要點……………………………………………………………………………18

第四節(jié)      小容量注射劑認證要點……………………………………………………………………19

第五節(jié)      滴眼劑認證要點……………………………………………………………………………21

第六節(jié)      口服固體制劑認證要點……………………………………………………………………22

第七節(jié)      口吸取液體制劑認證要點…………………………………………………………………26

第八節(jié)      原料藥認證要點……………………………………………………………………………28

第九節(jié)      中成藥認證要點……………………………………………………………………………29

第十節(jié)      外用藥認證要點……………………………………………………………………………32

下篇 GMP對文件（軟件）系統(tǒng)的要求

第一章 怎樣建立一套完備的文件系統(tǒng)………………………………………………34

第一節(jié)      制劑企業(yè)為什么要建立文件系統(tǒng)…………………………………………………………34

第二節(jié)      疫苗與制藥企業(yè)文件的類型………………………………………………………………………34

第三節(jié)      怎樣制訂有關文件…………………………………………………………………………34

第四節(jié)      如何管理和使用文件………………………………………  …………………………36

第五節(jié)      疫苗與制藥企業(yè)基本文件…………………………………………………………………………37

第二章 疫苗與制藥企業(yè)標準類文件…………………………………………………………39

第一節(jié)      物料管理標準文件…………………………………………………………………………39

第二節(jié)      生產技術管理標準文件……………………………………………………………………45

第三節(jié)      質量管理標準文件…………………………………………………………………………52

第四節(jié)      設備管理標準文件…………………………………………………………………………66

第五節(jié)      銷售管理標準文件…………………………………………………………………………69

第六節(jié)      人員管理標準文件…………………………………………………………………………70

第三章 疫苗與制藥企業(yè)記錄（憑證）文件…………………………………………………77

第一節(jié)      物料管理記錄（憑證）文件………………………………………………………………77

第二節(jié)      生產技術管理記錄（憑證）文件…………………………………………………………81

第三節(jié)      質量管理記錄（憑證）文件………………………………………………………………120

第四節(jié)      設備管理記錄（憑證）文件………………………………………………………………137

第五節(jié)      銷售管理記錄（憑證）文件………………………………………… …………………142

第六節(jié)      人員管理記錄文件………………………………………………………………………142

第七節(jié)      施工檢查記錄（憑證）文件………………………………………………………………145

第四章 人員及文件（軟件）系統(tǒng)認證要點…………………………………………150

附 錄

一、藥品生產質量管理規(guī)范（1998年修訂）……………………………………………………152

二、藥品生產質量管理規(guī)范（1998年修訂）（附錄）………………  ……………………157

三、藥品生企業(yè)GMP認證管理辦法………………………………………………………………163

四、藥品生產企業(yè)GMP認證工作程序……………………………………………………………165

五、藥品生產企業(yè)GMP認證資料…………………………………………………………………168

六、疫苗與制藥企業(yè)如何準備GMP認證…………………………………………………………………183

七、醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）潔凈度測試方法……………………………………………………186

八、其他參考資料…………………………………………………………………………………194

九、名詞解釋………………………………………………………………………………………198

十、常見英文縮寫…………………………………………………………………………………200

十一、獲國家藥品監(jiān)督管理局《藥品GMP證書》的企業(yè)名單…………………………………201

十二、獲原中國藥品認證委員會“藥品GMP認證證書”企業(yè)名單……………………………210

十三、原國家醫(yī)藥管理局GMP達標企業(yè)名單……………………………………………………213

十四、關于公布原藥品GMP認證和達標企業(yè)復核結果的通知………………………………219
第一章 總則

第一節(jié) 廠址和總圖

一、藥品生產工廠的廠址選擇，應根據下列原則，并經技術經濟方案比較后確定

1．   應在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環(huán)境好，對藥品質量無有害因素，衛(wèi)生條件較好的區(qū)域。

2．   應遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠（如化工廠、染料廠及屠宰廠等）、貯倉、堆場等有嚴重空氣污染、水質污染、振動和噪音干擾的區(qū)域。如不能遠離嚴重空氣污染區(qū)，則應位于其最大頻率風向上風側，或全年最小頻率風向下風側。

3．   排水良好，應無洪水淹沒危險。

4．   目前和可預見的市政區(qū)域規(guī)劃，不會使廠址環(huán)境產生不利于藥品質量的影響。

5．   水、電、燃料、排污、物資供應和公用服務條件較好或所存在的問題在目前和今后發(fā)展時能有效、妥善地解決。

二、 藥品生產工廠的總平面布置（即總圖）應根據下列原則，并經技術經濟方案比較后確定。

1．   藥品生產工廠的總平面布置在遵循國家有關工業(yè)企業(yè)總體設計原則外，還應按照不對藥品生產產生污染，營造整潔的生產環(huán)境的原則確定。

2．   生產、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應合理、不得互相妨礙。

3．   生產廠房應布置在廠區(qū)環(huán)境清潔區(qū)域，廠區(qū)的地面、路面及運輸不應對藥品的生產造成污染。

4．   藥品生產廠房與市政交通干道之間距離不宜小于50m。

5．   對于兼有原料藥和制劑的藥廠，應考慮產品的工藝特點和防止秤時交叉污染，合理布局、間距恰當。

原料藥生產區(qū)應置于制劑秤區(qū)的下風側，青霉素生產廠房的設置應嚴格考慮與其他產品的交叉污染。

6．   在符合消防安全和盡量減少互相交叉污染的原則下，宜減少獨立廠房幢數，建立聯合廠房，以減少廠區(qū)道路及其造成的污染，減少廠區(qū)運輸量和縮短運輸線路。但生產青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房與設施；避孕藥品的生產廠房應與其他藥品生產廠房分開；生產用菌毒種和非生產用菌毒種、生產用細胞與非生產用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等的加工或灌裝不得同時在同一生產廠房內進行，其貯存要嚴格分開。

7．   危險品庫應設于廠區(qū)安全位置，并有防凍、降溫、消防措施；麻醉藥品和劇毒藥品應設專用倉庫，并且防盜措施。

8．   動物房的設置應符合國家頒布的有關規(guī)定，并有專用的排污和空調設施。

9．   廠區(qū)布置和主要道路應貫徹不流與貨流分流的原則，盡量避免相互交叉。

廠區(qū)道路面應選用整體性好、灰塵少的材料，如瀝青、混凝土。

廠房與道路之間應有一定距離的衛(wèi)生緩沖帶，緩沖帶可種植草坪，嚴禁種花，樹木周圍以卵石覆蓋土壤，綠化設計做到“土不見天”。

10.   廠房周圍宜設環(huán)形消防車道（可利用交通道路），如有困難時，可沿廠房的兩個長邊設置消防通道。

11.   藥品生產廠房周圍不宜設置排水明溝。

12.   車輛的停車場應遠離藥品生產廠房。

13.   生產廢棄物的回收應獨立設置。

附：藥品生產工廠示意總圖。

第二節(jié) 藥品生產區(qū)域的環(huán)境參數

一、一般規(guī)定

藥品生產區(qū)域的環(huán)境參數主要包括空氣潔凈度（塵粒數和微生物數）、溫度和濕度、新鮮空氣量、壓差、照度、噪聲等。

1．   為了保證藥品生產質量、防止生產環(huán)境對藥品的污染，生產區(qū)域必須滿足規(guī)定的環(huán)境參數標準。

2．   藥品生產區(qū)域應以空氣潔凈度（塵粒數和微生物數）為主要控制對象，同時還應對其溫度、濕度、新鮮空氣量、壓差、照度、噪聲等參數作出必要的規(guī)定，其中至少應對溫度、濕度、壓差、懸浮粒子、微生物進行驗證。

3．   環(huán)境空氣中不應有不愉快氣味以及有礙藥品質量和人體健康的氣味。

二、 環(huán)境參婁和的設計標準

（二）藥品生產潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度分為四個等級

潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表

藥品生產環(huán)境對潔凈度的具體分區(qū)，可參照下表，但應以有關具體規(guī)定為準。

藥品生產環(huán)境潔凈度分區(qū)表

藥品類別		100級	10 000級	100 000級	300 000級	備注
無 菌 藥 品	最終滅菌藥品	1．大容量注射劑灌封	1． 注射劑：稀配、濾過 2． 小容量注劑：灌封 3． 內包材料：最終處理（精洗等）	1．注射劑：濃配、稀配（采用密閉系統(tǒng)的）		1. 100級含100級潔凈區(qū)或10000級背景下的局部100級以下均同 2. 含放射性藥品和中藥制劑
	非最終滅菌藥品	1．藥液配制（灌裝前不需除菌濾過的）；2.注射劑：灌封、分裝、壓塞；3.內包材料最終處理后的暴露環(huán)境	1．藥液配制（灌裝前需除菌濾過的）	1．軋蓋； 2．內包最后 一次精洗的最低要求		含放射性藥品和中藥制劑
	其他		供角膜創(chuàng)傷、手術用滴眼劑的配制、灌裝			含放射性藥品和中藥制劑
非無菌藥品				1.非最終滅菌口服液； 2.深部組織創(chuàng)傷外用藥品 3.眼用藥品； 4.腔道用藥（直腸用藥除外）	1.最終滅菌口服液；2.口服液固體藥品 3.表皮外用藥品；4,直腸用藥；5.放射免疫分析藥盒	1．標注在100 000級或300 000級的各劑型均為生產中暴露工序的最低要求；2.含放射性質藥品和中藥制劑
原料藥		標準中列有無菌檢查項目的原料藥生產			其他原料藥的生產暴露環(huán)境的最低要求	含放射性藥品和中藥制劑
生物制品		灌裝前不經除菌濾過的制品：配制、合并、灌裝、凍干、加塞、添加穩(wěn)定劑、佐料、滅活劑等	1.灌裝前經除菌濾過的制品：配制、合并、精制，添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、超濾等；2.體外免疫診斷試劑陽性血清分裝，抗原-抗體分裝	1．原料血漿的合并，非低溫提取，分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容量的清洗；2.口服制劑；3.發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境，暴露部分需無菌操作；4.酶聯免疫吸附試劑：包裝、配液、分裝、干燥；5.膠體金試劑、聚合酶鏈反應試劑（PCR）、紙片法試劑等體外免疫試制6.深部組織創(chuàng)傷用制品，大面積體表創(chuàng)面用制品，大面積體表創(chuàng)面用制品：配制、灌裝		各類制品生產過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設施還應符合特殊規(guī)定

（二）溫度和相對濕度

潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度應與藥品生產工藝相適應。無特殊要求時，溫度應控制在18~26℃，相對溫度應控制在45%~65%。

（三）壓差

（1）         潔凈室必須維持一定的正壓，可通過使送風量大于排風量的辦法達到，并應有指示壓差的裝置。

（2）         空氣潔凈度等級不同的相鄰房間之間的靜壓差應大二2Pa，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應大于10Pa，并應有批示壓差的裝置。

（3）         工藝過程產生大量粉塵、有害物質、易烯易爆物質及生產青霉素類強致敏性藥物，某些甾體藥物，任何認為有致病作用的微生物的生產工序，其操作室與其相鄰房間或區(qū)域應保持相對負壓。

（四）新鮮空氣量

潔凈室內應保持一定的新鮮空氣量，其數值應取下列風量中的最大值：

（1）         非單向流潔凈室總送風量的10%~30%，單向流潔凈室總送風量的2%~4%；

（2）         補償室內排風和保持正壓值所需的新鮮空氣量;

（3）         保證室內每人每小時的新鮮空氣量不小于40。

（五）照度

潔凈室（區(qū)）應根據生產要求提供足夠的照明。主要工作室的照度宜為300Lx；在輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化和物料凈化用室可低于300Lx，但不宜低于150Lx；對照度不特殊要求的生產部位可設置局部照明，廠房應有應急照明設施。

（六）   噪聲

潔凈室內噪聲級就符合下列要求：①動態(tài)測試時，潔凈室的噪聲級不宜在于75dBA；②靜態(tài)測試時，亂流（1）潔凈室的噪聲級不宜大于60dBA；層流潔凈室的噪聲級不宜大于65dBA。

（4）         潔凈廠房的噪聲控制設計必須考慮生產環(huán)境的空氣潔凈度要求，不得因控制噪聲而影響潔凈室的凈化條件。

第三節(jié) 工藝布局及廠房

一、 工藝布局基本要求

1．   工藝布局應按生產流程要求做到布置合理、緊湊，有利于生產操作，并反保證對生產過程進行有效果管理。

2．   工藝布局要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，并符合下列要求。

（1）         分別設置人員和物流進入生產區(qū)域的通道，必要時應設置極易造成污染的物料和廢棄物的專用出入口；

（2）         進入潔凈區(qū)的人員必須有相應的凈化用室和設施，其要求應與生產區(qū)潔凈級別相適應；

（3）         進入潔凈區(qū)的物料必須有與生產區(qū)潔凈級別相適應的凈化用室和設施，根據秤實際情況可采用物料清潔室、貨淋（氣閘室）或傳遞窗（柜）進入潔凈區(qū)，進入非最終滅菌無菌藥品生產區(qū)的原輔料、包裝材料和其他物品必要時還應設置滅菌室或滅菌設施，但不得對潔凈環(huán)境產生不良影響；

（4）         潔凈區(qū)內物料傳遞輸送路線盡量要短，減少折返；

（5）         生產中的廢棄物不宜與物料進口合用一個氣閘或傳遞窗（柜）；

（6）         潔凈區(qū)內的半成品不宜直接進入一般生產區(qū)，可采用傳遞窗（柜）、氣閘或設置相應的設施進入一般生產區(qū)，傳輸帶不得穿越不同潔凈級別區(qū)域。

3．   生產操作區(qū)內應只設置必要的工藝設備和設施。用于生產、貯存的區(qū)域不得作為非本區(qū)域內工作人員的通道。

4．   人員和物料使用的電梯宜分開。電梯不宜設施在潔凈區(qū)內，必須設置時，電梯前設氣閘室或采取確保潔凈區(qū)空氣潔凈度的其他措施。

5．   在滿足工藝條件的前提下，為了提高凈化效果，節(jié)約能源，有空氣潔凈度要求的房間戽量做到以下要求：

（1）         空氣潔凈度相同的房間或區(qū)域相對集中；

（2）         空氣潔凈度高的房間面積合理布置；

（3）         不同空氣潔凈度房間之間相互聯系應有防止污染措施，如氣閘室或傳遞窗（柜）等。

6．   在藥品潔凈生產區(qū)域內應設置與生產規(guī)模相適應的備料室、原輔材料、中間體、半成品、成品存放區(qū)域。存放區(qū)域內應安排待驗區(qū)、合格品區(qū)和不合格品區(qū)，并按下列要求布置；

（1）         備料室、原輔材料存放區(qū)、中間體存放區(qū)、半成品存放區(qū)其空氣潔凈度與生產區(qū)空氣潔凈度相同；

（2）         備料室可視生產規(guī)模設置在倉庫或生產車間內，并配備相應的稱量室（區(qū)）；

（3）         不合格中間體、半成品需設置專用回收間，其空氣潔凈等級宜同生產區(qū)的等級；

（4）         原輔材料、中間體、半成品存放區(qū)盡可能靠近與其相聯系的生產區(qū)域，減少運輸過程中的混雜和污染；

（5）         成品待檢區(qū)與成品倉庫區(qū)應有明顯區(qū)別標志，不得發(fā)生混雜。成品待檢區(qū)可布置在生產區(qū)或入庫前區(qū)。

二、 潔凈廠房基本要求

1．   建筑平面和空間布局應具有適當的靈活性。潔凈區(qū)的主體結構不宜采用內墻承重。

2．   潔凈廠房主體結構的耐久性應與室內裝備、裝修水平協(xié)調，并應具有防火、控制溫度變形和不均勻沉陷性能。建筑伸縮縫應避免穿過潔凈區(qū)。

3．   潔凈區(qū)內設置技術夾層或技術夾道，用以布置風管和各種管線。

4．   潔凈區(qū)內通道應有適當寬度，以利于物料運輸、設備安裝、檢修等。

5．   潔凈區(qū)內有防爆要注的區(qū)域宜靠外墻布置，并符合國家現行《建筑設計防火規(guī)范》和《爆炸和火災危險環(huán)境電力裝置設計規(guī)范》。

6．   潔凈區(qū)應按《建筑設計防火規(guī)范》的要求調協(xié)安全出口，滿足人員疏散距離要求。

7．   放射性藥品生產廠房應符合國家關于輻射防護的有關規(guī)定。

8．   潔凈區(qū)的室內裝修應選用氣密性良好，且在溫度和濕度變化的作用下變形小的材料。

9．   潔凈室墻壁和頂棚的表面應無裂縫、光潔、平整、不起灰、不落塵土、耐腐蝕、耐沖擊、易清洗、避免眩光（如采用瓷釉漆涂層墻面和金屬隔熱夾芯板），陰陽角均宜做成圓角，以減少灰塵積聚和便于清潔。

10. 潔凈室地面尖整體性好，平整、無縫隙、耐磨、耐腐蝕、耐撞擊、不易積靜電、易除塵清洗（如采用環(huán)氧自流平整地坪或現澆水磨石地面）。

14.   潔凈室的門窗造型要簡單、平整、不易積塵、易于清洗，密封性能好。門窗不應采用木質等引起微生物繁殖的材料，以免生霉或變形。門窗與內墻宜平整，不應設門檻，不留窗臺。潔凈室內的門寬度應能滿足一般設備安裝、修理、更換的需要。氣閘室、貨淋室的出入門應有不能同時打開的措施。

15.   潔凈廠房每層高度應滿足潔凈室操作面凈高和技術夾層布置管線要求的凈空高度。

16.   需在技術夾層內更換高效過濾器的技術夾層墻面、頂棚宜刷涂料飾面。

17.   送風道、回風道、回風地溝的表面裝修應與整個送、回風系統(tǒng)相適應，并易于除塵。

18.   廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的措施。

19.   潔凈室安裝的水池、地漏不得對藥品生產產生污染。

20. 100級潔凈區(qū)（室）不得設置地漏。

21.   潔凈室（區(qū)）內各種管道、燈具、風口以及其他公用設施，在設計和安裝時應考慮避免出現不易清潔的部位。